3 - CRISPR: Yüzyılın Genetik Devrimi

2:06Bu teknoloji yaşamın genetik kodunu istediğimiz şekilde düzenleyebilmemizi, dolayısıyla dünyayı gerçekten de değiştirebilmemizi sağlayacak. Nobel Kimya Ödülü bu iki bilim kadınına 2020 yılında verildi dedim ama aslında CRISPR bilim dünyasında yaklaşık 20 yıldır bilinen bir kavram. Bu teknolojinin tam olarak ne olduğunu, nasıl işlediğini anlatabilmem için de hikayenin en başına, ta 24 yıl öncesine gitmemiz gerekecek. Yıl 1987. Japonya'da, Osaka Üniversitesi'nde bir araştırma laboratuvarındayız. Mikrobioloji çalışmaları yapan bir araştırma ekibi, E. coli bakterisinin DNA yapısını incelemekte. Osaka Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, bakteri DNA'sındaki bazıların dizilimini inceledikleri sırada, oldukça tuhaf bir şeyle karşılaştılar.

3:04inceledikleri bakteri DNA'sının bir bölümünde diğer bölümlerden farklı olarak kendi içinde simetrik ve birbiri ardına tekrar eden baz dizilimlerine ve bu dizilimleri birbirinden ayıran her biri bir diğerinden farklı kısa sekanslara rastladılar. Araştırmacıların bu tekrar eden dizilimleri neden garip bulduğunu sorabilirsiniz. Benzer bir soru benim de aklıma takıldığı için danışabileceğim bir uzman aramaya koyuldum ve Yale Üniversitesi'nde moleküler ve hücresel biyoloji alanında çalışmaları bulunan Dr. Süleyman Coşkun'a DNA'da görülen bu simetrik tekrarlara normalde rastlanıp rastlanmadığını sordum.

3:46Yani tabii ki DNA'da farklı farklı dizilimler söz konusu ama bunların sürekli bir şekilde böyle düzenli bir şekilde genoma yaygın bir şekilde olduğunu görmek bunun bir fonksiyonun olup olmadığı şüphesini uyandırıyor. Bu sözler aslında bilimin en temel işlevinin ne olduğunu da bize hatırlatıyor. Bilim doğru cevapları bulmak kadar hatta belki daha da fazla doğru soruları sormakla yol kat eder. İşte Osaka Üniversitesi'ndeki ekibin de yaptığı bu. Bu tekrar eden örüntülerin işlevinin ne olduğuna dair cevabı bulamasalar da yayınladıkları makale bakteri DNA'sında görülen bu olağan dışı tekrarları sorgulayan ilk adım olur.

4:30Doğru cevaba bir adım daha yaklaşmak içinse 6 yıl ileriye 1993 yılına gitmemiz gerekecek. 1993 yılında Francisco Mojico bu palindromik sekans dizilimleri ilk tespit eden bilim insanı. Tuz göllerinde yaşayan çok değişik bir bakteri türünü incelerken bu dizilimleri fark ediyor. Ama ne olduğunu bilmiyor tabii ki.

4:55ve bunu takip eden yıllarda birçok bilim insanı farklı ülkelerdeki laboratuvarlarda buna benzer çalışmalar yapılmaya başlanıyor ve insanlar yavaş yavaş bu mekanizmanın aslında moleküler boyutlarını anlamaya başlıyor. Özellikle Francisco Mojica'nın yaptığı çalışmalar bu tekrar eden simetrik sekansların işleminin keşfedilmesinde büyük rol oynar. Mojica DNA'daki tekrarların farklı tür tek hücrelilerde de görülebildiğini gözlemler ve bu fenomene CRISPR adını verir. Açılımı Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats yani düzenli aralıklarla bölünmüş palindromik tekrar kümeleri. Karmaşık bir isim, kabul ediyorum. Ama tekrar kümeleriyle neyin kastedildiğini anlamışsınızdır sanıyorum. Mojica, daha sonra bakteri deneyasındaki bu tekrar eden sekansların

5:54doğadaki başka türlerin DNA'sı ile eşleşip eşleşmeyeceğini araştırdığı sırada hiç beklenmedik bir şey keşfeder. Tekrar eden örüntüler arasındaki birbirinden farklı kısa sekanslar virüs DNA'sıyla birebir örtüşmektedir. Yani bakteri DNA'sının içine virüs DNA'sı karışmıştır. Bu çok garip bir durum. Çünkü aslında virüsler bakterilerin en büyük düşmanı ve her gün okyanuslardaki bakterilerin yüzde kırkını öldürüyorlar. Yani Mojica'nın incelediği bakteri geninin içindeki bu kısa sekans bakterinin en büyük düşmanına ait.

6:37Ama Mojica'nın incelediği bakteri enfekte de olmamış yani hasta falan da değil. O halde virüs geninin, bu bakteri geninin içinde ne işi var? Çoğalabilmek için bakterileri enfekte eden virüslere bakteriofaj adı verilir. Yani bakteri yiyici. Bu virüsler bakteri hücresine genlerini enjekte ederler. Virüsün bakteriye aşıladığı genler bakterinin kontrolünü ele geçirir ve bakteriyi daha fazla virüs geni üretmeye zorlar. Bakteri içinde o kadar fazla virüs çoğalır ki bakteri şişer.

7:18Şişer, şişer ve en sonunda patlar. Ve virüsler yeni avlarını bulmak için etrafa yayılır. İşte bir bakteriyofaj hücreye girmek için bakterinin yüzeyine tutunuyor. Ve tıpkı bir şırınga gibi kapsülünde taşıdığı DNA'yı virüsün içine enjekte ediyor. Saldırı altındaki bakteri bir an önce karşılık vermeli yoksa virüsler tarafından ele geçirilecek. Bu bir savaş ilanı.

7:50Dikkatle dinleyin. Bakteri virüslerin üzerine onları parçalayabilecek enzimleri gönderiyor. Kıran kırana verilen bir mücadele. Ve bu ölüm kalım savaşının sonunda genellikle virüsler galip geliyor. Ama bazen, nadirende olsa, bakteri saldırıyı savuşturmayı başarıyor ve savaştan galip çıkıyor.

8:17Kesinlikle şanslı bir bakteri ama bir dahaki virüs saldırısında şans yine ondan yana mı olacak dersiniz? İşi şansa bırakmamak en iyisi. Bir şey yapmalı ama ne? İşte CRISPR devreye tam da bu noktada giriyor. Hayatta kalan bakteri savaş alanını temizlemek ve bir başına kalmış savunmasız virüsleri yakalamak için bu kez Cas9 adlı enzimleri gönderiyor. Bu enzimleri kullanarak ele geçirdiği düşman virüs DNA'sını

8:50küçük parçalara ayırıyor ve daha sonra bu DNA parçalarını kendi DNA'sının bir bölümüne şu tekrar eden kısımların arasına yerleştiriyor. Hani suçlular yakalandıktan sonra sabıka kayda tutulur ya işte bakteri DNA'sının belirli kısımlarındaki bu virüs genleri de bir nevi sabıka kaydı fonksiyonunu görüyor. Bir dahaki virüs saldırısında bakteri bu kez hazırlıklı olacak. Kendi DNA'sında sakladığı bu sabıka kaydının bir kopyasını virüse saldırmak için gönderdiği Cas9 enzimine yükleyecek ve Cas9 enzimi taşıdığı bu sabıka kaydıyla eşleşen DNA'ları köşe bucak arayıp her birini tek tek tarayacak. Tam olarak eşleşen DNA'yı yani virüs genini bulduğundaysa

9:44Bunu programlanmış bir silah gibi düşünebilirsiniz. Bir suikastçı veya akıllı bir makas. Yanında taşıdığı sabıka kaydı, bilimsel adıyla rehber RNA, Cas9 enzimini kesilmesi gereken bölgeye taşıyor. Bu mekanizmayı keşfettiklerinde bilim insanları adeta büyülenmişti. Mikroskobik ölçüde böylesi karmaşık ve akıllı bir mekanizmanın bakterilerin doğal bir yeteneği olması inanılmaz bir şeydi.

10:12Peki ama Nobel Kimya Ödülü neden bu keşfe katkısı bulunan isimlerden birine değil de 2020 yılında Jennifer Doudna ve Emmanuelle Charpentier'e verildi? Doudna ve Charpentier'in müdahalelerine kadar CRISPR bakterilerin kullandığı bir savunma mekanizmasından başka bir şey değildi de ondan. Hani demiştik ya bilim doğru cevapları bulmaktan çok doğru soruları sorarak ilerler diye. O ana deyin bilim insanları bu mekanizmanın nasıl işlediği hakkında doğru cevapları bulmuşlardı ama Doudna ve Charpentier doğru soruyu sordular. Eğer bu mekanizma DNA'yı kesmede bu kadar isabetli bir iş çıkarıyorsa öyleyse neden sabıka kaydının yani rehber RNA'nın yerine kendi oluşturduğumuz RNA'yı koymayalım? Böylelikle belki de tıpkı bakterinin virüs genlerini kesip kendi DNA'larına yerleştirmesi gibi biz de istemediğimiz gen dizilimlerini bulup DNA'dan kesebilir

11:09ve yerine istediğimiz gen dizilimlerini yerleştirebiliriz. Şimdi bunun ne anlama geldiğini açıklamama izin verin lütfen. Şöyle düşünün. Yapısında DNA veya RNA olan herhangi bir organizmanın genetik kodlarını hackleyebilen bir programa sahipsiniz. İstediğiniz kod satırını çıkarıp istediğinizi de ekleyebiliyorsunuz. Yapabileceklerinizi bir düşünsenize. Daha fazla süt veren inekler mi istiyorsunuz?

11:39Oldu bilin. Peki ya daha verimli sebzeler üretmeye ne dersiniz? Birkaç moleküler makas darbesine bakar. Ama CRISPR'ın açtığı kapıların belki de en önemlisi bu teknolojinin insanları etkileyen hastalıkların tedavisinde kullanımı.

11:57Nasıl mı? Şöyle düşünebiliriz. Şimdi alfabemizde 29 tane harf var. Bu harfleri kullanarak biz kütüphaneler dolusu kitaplar yazıyoruz, hikayeler yazıyoruz, şiirler yazıyoruz. Aslında insan genomunu da böyle düşünebilirsiniz. 4 tane harf var, işte Adenin. buanin, timin ve stozin ve bu dört harfin farklı farklı dizilimleri sayesinde birçok canlı organizma hayatlarına devam ediyor. Mesela insan genomunda 3 milyar çift baz var. Yani 3 milyar tane bu harfin yan yana gelmesiyle biz insan varlığından bahsediyoruz.

12:32Aslında burada bizim CRISPR teknolojisiyle yaptığımız şey de aynı şekilde bu kopyala yapıştır işlemini biz moleküler düzeyde CRISPR sayesinde yapabiliyoruz. Yani burada guide RNA ile istediğiniz bölgeye ulaşıyorsunuz. Cas9 ile onu kesiyorsunuz ve bir template dediğimiz orayı onaracak bir molekülü de siz oraya verdiğiniz zaman DNA kendisini onardığı sırada sizin çıkardığınız dizilim yerine, sizin ona verdiğiniz doğru dizilimi oraya yerleştirebiliyorsunuz. Şimdi bunun nasıl bir önemi var? Bazı genetik hastalıklar var, sadece tek bir harfin değişmesiyle oluşuyor. Yani düşünsenize, tek bir harf ve siz bunu onardığınız zaman bu insan sağlığına kavuşacak. Yani bu çok kolay gözüküyor teoride. Ama pratikte bunu yapmak çok zor. Çok zordu. Ama CRISPR sayesinde artık bu hayal ötesine geçti ve artık laboratuarlarda yapılabilen bir işleme dönüştü. Anlayacağınız çok da uzak olmayan bir gelecekte Parkinson ve Alzheimer gibi hastalıkların tedavisi tahmin bile edemeyeceğimiz kadar kolaylaşabilir.

13:42Kanser tedavisi ise bugünkü çalışmalarımızdan çok daha basit bir işleme dönüşebilir. Tek yapmanız gereken mutasyona uğrayan genleri sağlıklı genlerle değiştirmek. İnsanların genetik hastalıklardan ötürü hayat kalitelerinin düşmediği, hayatlarını kaybetmediği, kolayca tedavi olabildiği bir dünya demek bu. Kulağa harika geliyor öyle değil mi?

14:07Ama bu teknolojinin harika olup olmadığına karar vermeden önce size önemli bir ayrıntıdan söz etmem gerek. Bilim dünyasında hararetli tartışmalar yaratan, dünyamızı belki de bir distopyaya çevirebilecek kadar önemli bir ayrıntı bu. Şimdi, vücudumuzda iki ana hücre çeşidi var. İlki somatik hücrelerimiz, yani vücudumuzdaki farklı dokuları oluşturan üreme hücrelerimizin dışındaki hücreler.

14:38cildimizin, akciğerimizin, beynimizin, kısacası tüm organlarımızın dokusunu işte bu somatik hücreler oluşturuyor. Kanser gibi hastalıklar bu türden hücrelerdeki genetik mutasyon sonucunda meydana geldiği için de CRISPR tedavisinin ilk olarak bu hücreler üzerinde uygulanması planlanıyor. Ama vücudumuzda yalnızca somatik hücreler yok. Bizim bir de germ hücrelerimiz var. Bu tür hücreler bizim üreme hücrelerimiz. Bunlar genetik bilgiyi gelecek nesillere aktaran hücreler ve CRISPR'ın germ hücreleri üzerinde uygulanması da mümkün.

15:16Ama burada işler biraz karışıyor. Çünkü CRISPR'la somatik hücrelerde yapılan genetik değişiklik yalnızca değişiklik yapılan kişiyi etkilerken germ hücresinde yapılan değişiklik gelecek nesillere de aktarılıyor. Zaten bu yöntemin kullanım amacı genetik hastalıkları ortaya çıktıktan sonra tedavi etmek değil, genetik hastalıklara asla yakalanmayacak yeni nesiller yaratmak. bir nevi insanın genetik kodundaki bug'lara ve hatalara neden olan kod satırlarını kalıcı olarak değiştirmek. İnsan 2.0

15:58Eğer germ hücrelerine müdahale tıbbi olarak onaylanırsa gelecekte bir doktor size isterseniz bin dolar karşılığında çocuğunuzun DNA'sına onu Alzheimer'a karşı koruyan bir varyant ekleyebiliriz şeklinde bir teklifle gelebilir. Ve bu gayet sıradan bir prosedür haline gelebilir. Peki insanların genetik kodunu bu şekilde kalıcı olarak değiştirme fikri sizi de biraz olsun endişelendirmiyor mu? Bütün bu senaryoların arasından sizce de Aldous Huxley'in cesur yeni dünya romanındakine benzer bir distopya ihtimali bizlere göz kırpmıyor mu?

16:37Nedenini hemen paylaşayım. Germ hattında yapılan değişikliğin çocuklarımızı, torunlarımızı ve hatta onların da torunlarını etkileyebileceğini söylemiştim. Ama biz etkilenecek kişilere bu değişikliği isteyip istemediklerini sormuyoruz bile. Zaten istesek de soramayız çünkü bu yöntemi kullanarak insanların genetik kodlarını onlar daha doğmadan belirliyoruz.

16:59Sizi siz yapan şeyler, seçimleriniz, kararlarınız, bedeniniz üzerindeki haklarınız, kısacası iradeniz yok sayılsa nasıl hissederdiniz? İşte bu yüzden CRISPR'ın insan DNA'sı üzerinde kullanımı söz konusu olduğunda bilim dünyası ikiye bölünmüş durumda. Tartışmaların fitilini ateşleyen isim ise Jennifer Doudna'dan başkası değil. CRISPR'ın mucitlerinden biri olduğu için Doudna'nın CRISPR propagandası yaptığını düşünüyorsanız yanılıyorsunuz. Aksine Jennifer Doudna omuzlarında büyük bir sorumluluk hissettiğini söylüyor. Bu yüzden kendisi bu konu hakkında ahlaki bir fikir birliğine varılana kadar

17:42insan DNA'sı üzerindeki CRISPR çalışmalarının durdurulmasından yana bu bilim dünyasında daha önce eşi benzeri görünmemiş bir tavır diyebiliriz. Hiç şüphesiz bu CRISPR bir gün bir yerde kendi türümüzün genomunu, insanlığın genetik kodlarını sonsuza kadar değiştirmek için kullanılacak. Ama böylesi bir güce sahip olmamız bizi yanıtlaması imkansız bir soruyla da karşı karşıya bırakacak. Hiçbir şey üzerinde tam olarak anlaşamayan insanlık bu müthiş güçle acaba ne yapmayı seçecek?

18:22çizgiyi nereye çekeceğiz? İnsan genine müdahale etmek ve bunun sonraki nesillere de aktarılmasına yol açmak gelecek nesillerin iradesini hiçe saymak olacağı için fazlasıyla etik dışı görünüyor. Kabul ediyorum ama kafanızı biraz daha karıştırmak için lütfen size bir soru daha sormama izin verin şimdi. Ya günün birinde insanların ızdıraplarını dindirmek için CRISPR kullanılmamasını etik dışı sayarsak?

18:51Ya ahlaki değerlerimiz yıllar içinde bambaşka bir noktaya evrilirse? Peki ya gelecek nesiller karşımıza çıkıp neden bu keşfi daha önce kullanıp milyonlarca insanın hayatını kurtarmadınız diye bize sorarlarsa onlara ne cevap vereceğiz? Gördüğünüz gibi bu kez bilimin ilerlemek için değil de daha ileriye gitmeden önce sorması gereken çok büyük sorular var.